2024, Vol. 22
抑郁症是一种严重的情感障碍，遗传因素对疾病发生具有重要作用，但其发病机制仍未被透彻研究[1]。抑郁症发病机制复杂，病因存在显著的多样性，揭示抑郁症的遗传决定因素必然成为抑郁症的有效预防及临床治疗途径。全基因组关联分析(Genome-wide association study, GWAS)目前已经成为研究复杂性状和疾病遗传变异的有效方法。自2008年以来, 欧美国家率先发起的抑郁症GWAS研究在世界范围内展开，目前基于欧美人群的数十万样本的GWAS分析已经找到了近百个抑郁症显著关联的位点[2]。另外，目前抗抑郁药物已有几十种，但是目前发现的抑郁症易感基因，与抗抑郁药物之间没有发现显著的关联，说明目前发现的位点，其功能性的调控作用有待于进一步的探究[3]。虽然抑郁症GWAS研究发现了很多疾病相关的遗传位点和易感基因，但是这些易感基因是如何影响大脑中神经细胞的功能及其具体的致病机制，目前仍未得到透彻的研究[4]。而近年来，随着单细胞测序技术的发展，我们对于大脑细胞的研究有了更为深入的理解，通过单细胞测序，可以获得单个细胞水平的基因表达情况，并且可以对细胞进行进一步的分类[5]。而目前大量积累的脑组织单细胞测序的数据，则为探究抑郁症的易感基因在何种类型的神经细胞中表达来影响细胞功能以及治病机制的研究提供了可靠的数据来源。为了探究抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点可能发挥作用的神经细胞，本研究通过整合抑郁症GWAS数据、抗抑郁药物靶点基因数据和脑组织单细胞测序数据进行分析，获得了抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点基因显著富集的神经细胞类型。同时，为了探究抑郁症易感基因与抗抑郁药物之间可能的作用机制，通过网络生物学的方法分析了抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点之间的相互作用网络，本研究从单细胞层面揭示抑郁症的易感神经细胞类型和抗抑郁药物靶点相关神经细胞类型，在蛋白-蛋白相互作用网络的角度探讨了抗抑郁药物与抑郁症基因之间的作用机制，为寻找新的抗抑郁药物靶点提供了一定的启示。
1 材料和方法 1.1 数据获取 1.1.1 抑郁症GWAS数据获取目前样本量最大的抑郁症全基因组关联分析研究的汇总统计数据(Summary statistics)：UKBiobank公布的抑郁症GWAS，包括246 363病例和561 190对照[2]。
1.1.2 抗抑郁药物靶点基因抗抑郁药物靶点基因来自药物数据库Drugbank(https://go.drugbank.com/)[6]，按照药物的ATC编码选择药物类型及，抗抑郁药物的ATC编码为N06A(Antidepressants)，包括五类抗抑郁药物：N06AA(Non-selective monoamine reuptake inhibitors)非选择性单胺再吸收抑制药；N06AB(Selective serotonin reuptake inhibitors)选择性5-羟色胺再吸收抑制药；N06AF(Monoamine oxidase inhibitors, non-selective)非选择性单胺氧化酶抑制药；N06AG(Monoamine oxidase A inhibitors)单胺氧化酶A抑制药；N06AX(Other antidepressants)其它抗抑郁药。收集了数据库中公布的所有类型抗抑郁药物靶点(包括target，carrier，enzyme)。
1.1.3 脑组织单细胞测序数据使用以下三套脑组织的单细胞测序数据进行数据分析。
1) KI数据集[7]：该数据集来自Karolinska Institutet卡罗林斯卡研究所收集的大脑scRNA-seq数据集，包括小鼠新皮质、海马、下丘脑，纹状体和中脑，以及富含少突胶质细胞、多巴胺能神经元和皮质小白蛋白能中间神经元的样本(共24种细胞类型，9 970个细胞)。
2) AIBS数据集[7]：该数据集收集了人类大脑皮层scRNA-seq数据，包括GABA能神经元、谷氨酸能神经元、少突胶质细胞前体细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞(共6种细胞类型，4 401个细胞)。
3) DEONC_human数据集[8]：该数据集收集了人类大脑皮层和海马区scRNA-seq数据，包括GABA能神经元(GABA)、前额叶皮质抑制性神经元(exPFC)、少突胶质细胞前体细胞(OPC)、锥体CA区抑制性神经元(exCA)、齿状回抑制性神经元(exDG)、少突胶质细胞(ODC)、星形胶质细胞(ASC)、小胶质细胞(MG)、神经干细胞(NSC)、脑血管上皮细胞(END)(共10种细胞类型，13 313个细胞)。
1.1.4 蛋白-蛋白相互作用网络数据整合了来自CORUM[9]，BioPlex[10]，CCSB[11]，IntAct[12]，BioGRID[13]和GeneMANIA[14]六个蛋白-蛋白相互作用数据库的蛋白-蛋白相互作用网络，形成一个包括17 252个基因和471 448个蛋白-蛋白相互作用的总网络。
1.2 数据分析文中用到的所有软件均在Windows环境下运行。
1.2.1 抑郁症易感基因分析对抑郁症易感基因进行了两个方面的分析。
1) 基于GWAS获得的易感SNP(GWAS P-value＜5.0x10-8)，通过Haploreg(v4.1)软件(https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php) 进行相关分析[15]，Haploreg是一个对SNP进行注释的在线分析工具，输入数据为SNP的ID号，使用RefSeq版本的基因组注释作为参考，根据SNP在染色体上的位置，直接注释到所属的基因，易感SNP直接注释到的基因极为相关易感基因。
2) 基于GWAS的汇总统计数据(Summary statistics)进行基因层面的分析(Gene-based analysis)，获得每个基因与疾病相关的关联显著性P值。使用MAGMA(v1.10)软件(https://ctg.cncr.nl/software/magma)进行相关分析[16]，首先通过MAGMA的SNP-based analysis功能，输入文件为SNP及其在染色体上的位置信息，然后得到每个基因上所注释到的所有SNP信息，然后通过gene-based analysis功能，输入文件为SNP及GWAS P-value和样本量，参数选择为基因上游35 kb-下游10 kb，参考基因组版本(NCBI37.3)，人种为欧美人群，基于多元线性主成分回归模型以及SNP的连锁不平衡关系，将某个基因上代表主成分的SNP及其P值通过F检验，计算得到该基因与疾病关联的显著性P值，将全基因组的基因都进行如此步骤的计算，得到每一个基因的P值，经过Bofferoni校正之后P值＜0.05的基因即为易感基因。
将两种分析得到的基因合并在一起即为抑郁症的易感基因。使用R语言(v4.2.0)的qqman包进行可视化展示全基因组的曼哈顿图。
1.2.2 神经细胞类型富集分析使用基于R语言(v4.2.0)的EWCE(Expression weighted cell-type enrichment)包(https://github.com/NathanSkene/EWCE)[17]进行细胞类型的富集分析。EWCE的输入数据为：1)单细胞测序数据的count矩阵以及相应的细胞类型注释；2)目标基因list。相关参数主要有：1)数据的物种为人类；2)随机抽样次数100 000次；3)P值的校正方法为FDR(False discovery rate)。主要原理如下, 在count矩阵中，根据细胞的类型注释，计算出每种细胞类型中每个基因的表达量，得到rda文件。对于目标基因list，计算目标基因集在各种细胞类型的平均表达量，然后做n次与目标基因集数目相同的随机抽样，并计算每次抽样的基因集在各种细胞类型的平均表达量，最后比较目标基因集的平均表达量在抽样中的分布。将获得的抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点基因，使用该方法分别在三套脑组织单细胞测序中进行富集分析，计算显著富集的细胞类型。
1.2.3 抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点相互作用网络分析使用前期开发的网络分析软件Network Calculator (https://github.com/Haoxiang-Qi/Network-Calculator.git)[18]中的Network localization analysis功能模块进行蛋白-蛋白相互作用网络分析，输入数据为抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点基因的基因list。使用1.1.4所示总蛋白-蛋白相互作用网络文件构建抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点基因参与的相互作用网络，然后对该网络的七个网络拓扑学参数(总边数(All edges)，平均度(Mean degree)，最大子网络(Largest subnetwork)，平均最短路径(Mean shortest distance)，接近中心度(Closeness centrality)，聚类系数(Clustering coefficient)，中介中心度(Betweenness centrality))进行计算，同时，从总网络中随机抽取与目标网络节点数相同的节点生成随机网络，进行1 000次随机抽样，生成1 000个随机网络，每一次都计算上述七个网络拓扑学参数，1 000次随机抽样后，得到七个网络拓扑学参数的分布，然后计算目标网络的七个参数在分布中的位置既为显著性。
2 结果与分析 2.1 抑郁症易感基因分析首先获取了目前样本量最大的抑郁症GWAS研究的汇总统计数据(Summary statistics)——UKBiobank抑郁症GWAS[2]，通过两个方面的分析得到易感基因：1)基于GWAS获得的易感SNP(GWAS P-value＜5.0x10-8)，根据其在染色体上的位置，直接注释到所属的基因，作为易感基因。通过Haploreg软件[15]的注释，对102个P-value小于5.0×10-8的SNP进行注释，共得到102个基因。2)基于GWAS的数据进行基因层面的分析(Gene-based analysis)，根据SNP在染色体上的位置信息，注释到其所属的基因，根据每个基因上的SNP与疾病关联的GWAS P值，考虑SNP之间的连锁不平衡关系，通过多元线性主成分回归模型，最终计算出该基因的与疾病的关联性P值，一共得到18 274个基因，经过Bofferoni校正之后P-value＜0.05的基因即为易感基因。通过MAGMA软件[16]的分析，共获得了270个校正之后P-value＜0.05的基因，曼哈顿图如图 1所示。二者综合，共得到320个抑郁症的易感基因，见表 1。
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图 1 GWAS结果的曼哈顿图 Figure 1 Manhattan plot of GWAS results 注：①红线为gene-based analysis的显著性阈值. |
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表 1 抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点 Table 1 Susceptibility genes of depressive disorder and antidepressant drug targets |
抗抑郁药物靶点基因来自药物数据库Drugbank(https://go.drugbank.com/)[6]，从中收集了抗抑郁药物的药物靶点ATC编码为N06A(Antidepressants)。从62种抗抑郁药物中获得了包含肾上腺素能受体、胆碱能受体、多巴胺受体、γ-氨基丁酸受体、谷氨酸受体、组胺受体、5-羟色胺受体、钾离子通道、褪黑素受体、阿片样物质受体、5-羟色胺转运体、色氨酸羟化酶、细胞色素酶等133个药物靶点基因，见表 1。
2.3 基于单细胞测序数据的神经细胞类型富集分析结果使用R包EWCE(Expression weighted cell-type enrichment)[17]，在3套脑组织单细胞测序数据集(KI数据集[7]，ABIS数据集[7]，DEONC_human数据集[8])进行富集分析，选择100 000次随机抽样次数，使用FDR法进行P值的校正。
2.3.1 抑郁症易感神经细胞如图 2(a)所示，在KI数据集中，抑郁症易感基因显著富集在大脑皮质的中间神经元(P-value = 0.03)、胚胎GABA能神经元(Embryonic GABAergic neuron)(P-value = 0.04), 5-羟色胺能神经元(Serotonergic neuron)(P-value=0.04)和锥体SS区神经元(Pyramidal SS)(P-value = 0.04)，但是校正之后P值不显著。如图 3(a)所示，在AIBS数据集中，抑郁症易感基因显著富集在大脑皮质的GABA能神经元(GABAergic neuron)(P-value = 0.004)、谷氨酸能神经元(Glutamatergic neuron)(P-value =0.016)和少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cells)(P-value = 0.04)，校正后仍显著。如图 4(a)所示，在DEONC_human数据集中，抑郁症易感基因显著富集在大脑皮质的GABA能神经元(GABA)(P-value = 0.000 4)、大脑皮质的谷氨酸能神经元(exPFC)(P-value = 0.001)和少突胶质前体细胞(OPC)(P-value = 0.010 7)，校正后均显著。总的结果见表 2。
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图 2 KI数据集富集结果 Figure 2 Enrichment analysis in KI dataset 注: (a)抑郁症易感基因富集结果; (b)抗抑郁药物靶点富集结果, 校正后显著结果用*表示. |
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图 3 ABIS数据集富集结果 Figure 3 Enrichment analysis in ABIS dataset (a)抑郁症易感基因富集结果; (b)抗抑郁药物靶点富集结果, 校正后显著结果用*表示. |
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图 4 DEONC_human数据集富集结果 Figure 4 Enrichment analysis in DEONC_human dataset 注: (a)抑郁症易感基因富集结果; (b)抗抑郁药物靶点富集结果, 校正后显著结果用*表示. |
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表 2 神经细胞类型富集分析结果总结 Table 2 Summary of neuronal cell type enrichment analysis results |
将抗抑郁药物靶点基因同样进行EWCE分析，如图 2(b)所示，在KI数据集中，抗抑郁药物靶点基因显著富集在成年多巴胺能神经元(Dopaminergic adult)(P-value =1.44×10-3)、大脑皮质中间神经元(Interneurons)(P-value = 1.0 ×10-5)、中间棘神经元(Medium spiny neuron)(P-value =1.0×10-6)、锥体CA1区神经元(Pyramidal CA1)(P-value =8.0×10-8)、5-羟色胺能神经元(Serotonergic neuron)(P-value = 1.0×10-6)、下丘脑多巴胺能神经元(Hypothalamic dopaminergic neurons)(P-value = 9.0×10-9)和纹状体中间神经元(Striatal interneuron)(P-value = 5.6×10-4)，且校正后均显著。如图 3(b)所示，在AIBS数据集中，抗抑郁药物靶点基因显著富集在大脑皮质的GABA能神经元(GABAergic neuron)(P-value =1.0×10-6)、谷氨酸能神经元(Glutamatergic neuron)(P-value = 1.0×10-6)，两者校正后仍显著。如图 4(b)所示，在DEONC_human数据集中，抗抑郁药物靶点基因显著富集在齿状回谷氨酸能神经元(exDG)(P-value = 1.0×10-6)，大脑皮质的GABA能神经元(GABA)(P-value =1.0×10-6), 大脑皮质的谷氨酸能神经元(exPFC)(P-value = 1.0×10-4)和锥体CA区谷氨酸能神经元(exCA)(P-value=0.008 3)，校正后均显著。总的结果见表 2。
2.4 抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点相互作用网络分析通过Network Calculator[18]分析，得到了一个包含203个基因(166个抑郁症易感基因，85个抗抑郁药物靶点基因(DRD2既为易感基因又为药物靶点))和319条蛋白-蛋白相互作用的网络(图 5)。如表 3所示，经过网络特征的分析，结果发现在7个网络拓扑学参数中，与同等基因数目的随机网络相比，6个参数具有显著的结果(P-value＜0.05)，其中总边数(All edges)、平均度(Mean degree)、最大子网络(Largest subnetwork), 接近中心度(Closeness centrality)和聚类系数(Clustering coefficient)显著大于随机网络，平均最短路径(Mean shortest distance)显著小于随机网络，说明抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点组成了一个具有显著的相互作用的网络。其中DRD2即为易感基因又为药物靶点，说明某些抗抑郁药物可能直接作用于抑郁症的风险基因来发挥抗抑郁作用。另外，虽然基于本研究未发现其他既为易感基因又为药物靶点的基因，但是通过网络分析发现了一些抗抑郁药物靶点可以与多个抑郁症的易感基因存在相互作用，如抗抑郁药Amitriptyline的药物靶点基因NTRK1可与30个抑郁症风险基因相互作用；有的抑郁症易感基因可与多个药物靶点基因相互作用，如PLCG1与多个抗抑郁药物靶点基因相互作用(GRIN2A、GRIN1、GRIN2B、NTRK1、NTRK2)，从网络生物学的角度分析抗抑郁药物与抑郁症之前的关系。
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图 5 抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点相互作用网络 Figure 5 Interaction network of susceptibility genes of depressive disorder and antidepressant drug targets 注：抗抑郁药物靶点基因在网络中用黑色表示，抑郁症易感基因在网络中用灰色表示. |
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表 3 网络特征分析 Table 3 Analysis of network characteristics |
抑郁症作为一种严重的情绪障碍，双生子和家系的研究表明，其发病机制中，遗传因素的影响大约占40%[1]。尽管已有多篇大样本的GWAS研究鉴定出上百个抑郁症的风险位点和基因，但是这些位点和基因在大脑的神经细胞中发挥的具体作用和机制仍不清楚[2]。近年来，随着单细胞测序技术的发展，使得我们对于大脑中的各种类型的细胞可以在分子层面做进一步的分型和分类，从而可以从单细胞的水平上研究不同类型的细胞的表达情况和分子机制[19]。同时，将GWAS的数据与单细胞测序的数据整合分析，则可以有效的鉴定疾病的“易感细胞类型”，从而从单细胞的层面探究疾病的遗传机制，如已有的研究通过整合老年痴呆症的大样本GWAS数据和单细胞测序数据，鉴定出老年痴呆症的易感基因显著富集在小胶质细胞中[20-21]。
本研究整合目前样本量最大的抑郁症GWAS研究的数据和脑组织的单细胞测序数据，鉴定出抑郁症的易感基因显著富集在大脑皮质的GABA能神经元、大脑皮质谷氨酸能神经元和少突胶质前体细胞中。已有研究表明，在患有重度抑郁症的患者中，兴奋性和/或抑制性神经传递和神经元可塑性的异常可能导致大型大脑网络内的功能连接模式异常。在对抑郁症的动物和人的研究中都发现了与大脑谷氨酸和γ-氨基丁酸水平改变相关的网络功能障碍[22]，γ-氨基丁酸(GABA) 功能的缺陷与重度抑郁症(MDD) 的病理生理学有关，皮质抑制的研究强调了这一点，这与GABA能中间神经元选择性减弱锥体神经元的过程有关[23-24]，另外，谷氨酸能神经元通过伏隔核中的D2中等棘神经元(MSN) 调节动物的抑郁样行为[22]。结果为已有的动物行为学，影像学等研究提供了生物信息学层面的证据，从遗传学的角度探究了抑郁症相关的易感神经细胞类型。另外，抗抑郁药物的靶点基因也显著富集在大脑皮质的GABA能神经元和谷氨酸能神经元，说明这两种类型的神经细胞可能是抗抑郁药物与抑郁症易感基因相互作用的神经细胞。虽然抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点，在基因层面只有一个共同的基因(DRD2)，但是结果发现在神经细胞水平上，抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点基因存在共同的神经细胞类型，为探究抗抑郁药物的靶点与抑郁症易感基因的调控作用提供了可能的方向。另外，对于抑郁症的易感基因，分析结果还发现显著富集到了少突胶质前体细胞，已有研究表明重度抑郁障碍患者的在前额叶皮层的深层兴奋性神经元和未成熟少突胶质前体细胞中存在表达的严重失调，其中包括成纤维细胞生长因子信号、类固醇激素受体循环、免疫功能相关的通路[25]。说明少突胶质前体细胞可能是抑郁症的一种易感神经细胞
另外，基于网络生物学构建了抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点的相互作用网络，经过网络特征的分析，结果发现在7个网络拓扑学参数中，总边数，平均度，最大子网络、接近中心度和聚类系数显著大于随机网络，平均最短路径显著小于随机网络，说明抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点组成了一个具有显著的相互作用的网络。另外，对于中介中心度(Betweenness centrality)，这个参数越大，表示节点i对节点j与网络中的其它节点进行相互作用的控制能力越强，抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点组成的相互作用网络的中介中心度(Betweenness centrality)与随机网络相比，结果并不显著，表明该网络中，没有对网络中所有节点有特别关键的核心调控地位的基因，原因可能是该网络为所有已知抗抑郁药物的靶点基因和抑郁症易感基因形成的“综合网络”，不同药物的不同靶点在网络中起着各自的相互作用。同时，基于网络分析，发现了一些抗抑郁药物靶点(如NTRK1)与多个抑郁症易感基因存在相互作用，有的易感基因(如PLCG1)与多个抗抑郁药物靶点相互作用，说明抗抑郁药物可能通过调控这些易感基因发挥其抗抑郁的药物机制，这些与抗抑郁药物靶点相互作用的易感基因可能成为药物开发的“潜在靶点”。已有研究发现在蛋白-蛋白相互作用层面精神分裂症易感基因与抗精神药物之间存在显著的相互作用[26]，结果亦从网络生物学的角度证明了抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点之间的联系。
4 结论1) 整合GWAS数据与大脑单细胞测序数据，鉴定了抑郁症易感基因及抗抑郁药物靶点所富集的神经细胞类型。
2) 基于网络生物学的分析发现抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点组成了一个具有显著的相互连接的网络。
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